イミダゾリウムアミノ酸、メチル化リジン・アルギニン残基のバイオイソスターとして提案
- イミダゾリウムアミノ酸は、トリメチルリジン、ジメチルアルギニン、アルギニン側鎖のサイズと電荷を模倣する陽イオン性バイオイソスターとして提案されている。
- メチルリジン「リーダー」ドメインへの結合を評価し、これらの代替残基が天然残基の認識と選択性をどれだけ再現できるかを検証している。
- 細胞アッセイでは、この荷電イソスターが膜を透過できることが示され、SAR解析ではイミダゾリウム環の置換パターンが結合親和性と透過性のバランスに関係し、リーダーリガンドや細胞透過性ペプチドの設計に指針を与える。
💡 ポイント
非加水分解性のKme3/Rme2ミミックというのは実に厄介な問題を解決してくれる——天然のメチル化ペプチドは脱メチル化酵素で消されるか、アッセイの途中でプロテアーゼに切断され、SARを濁らせる。環の置換基でアフィニティを調整しつつ膜透過性を落とさずに済むなら、これはリーダードメインPPI阻害剤やアルギニン非依存CPPの本物の代替スキャフォルドになる——単なるもう一つの第四級アンモニウムの目新しさではなく、自前のKme3リーダーパネルで試す価値がある。