新たな選択的HDAC4/HDAC7阻害剤、Th17生物学の化学プローブとして登場
- HDAC4とHDAC7は、発現が限定的なクラスIIaヒストン脱アセチル化酵素であり、それぞれ異なる転写機構を介してTh17細胞の分化を促進する重要な制御因子であることが近年明らかになった。
- 研究チームは、クラスIIaスキャフォールドであるTMP269を出発点として、選択的なHDAC4/7阻害剤の新規シリーズを設計・合成した。
- 金属結合部位近傍および疎水性結合領域を対象とした構造に基づく最適化により、効力が向上し、アイソフォーム選択性がより高いアナログが得られた。
- ルシフェラーゼ転写アッセイ、タンパク質結合実験、分子ドッキング解析により、HDAC4とHDAC7それぞれの選択性を規定する異なる構造活性相関が明らかになった。
- 得られた化合物は、Th17生物学におけるHDAC4とHDAC7の個別機能を解明するための化学プローブとなり、炎症性腸疾患(IBD)などTh17が関与する炎症性疾患を標的とした治療薬開発の基盤となる。
💡 ポイント
クラスIIaのHDACは擬似触媒的で、浅く緩いポケットを持つ厄介な酵素だ。TMP269を出発点にすれば、クラスI/IIbに対する選択性はほぼノーコストで手に入る――本当の勝負はその先、HDAC4とHDAC7を弁別できるかどうかだ。 この二つの触媒ドメインはほぼ同一なので、選択性は亜鉛結合基ではなく、疎水性チャネル内のセカンドシェル/リム残基との接触から生まれるはずだ。だからこそ、金属配位を担うSARと選択性を決めるSARを切り分けるという今回のアプローチは理にかなっているが、実行は決して容易ではない。 プローブとしての完成度は高いと感じる――Th17の表現型をきれいに切り分けるには、効力とパラログ識別能の両立が不可欠だからだ。とはいえ、細胞アッセイの結果を鵜呑みにする前に、膜透過性やオフターゲットのデータは確認しておきたい。 がん領域が主戦場だったHDAC阻害剤開発の中で、Th17/IBDに照準を合わせたのは賢い選択だと思う。汎HDAC阻害の毒性は慢性投与では致命的であり、アイソフォーム限定の作用機序こそが、忍容性のある慢性免疫調節薬に至る唯一現実的な道だろう。