新手法STELLAR、長く柔軟なペプチドリガンドのドッキング精度を向上
- 研究者らは、10残基を超える長く非常に柔軟なペプチドやその他のバイオポリマーのドッキングという、既存ツールが苦手としてきた課題に対応する新しいワークフロー「STELLAR」を開発した。
- STELLARは長いリガンドを小さなフラグメントに分割してそれぞれを個別にドッキングし、その後GNINA、RDKit、GROMACSなどの既存ソフトウェアを用いて再構成し、物理的に妥当な全長構造を得る。
- Propediaデータベースおよびタンパク質データバンク(PDB)由来の既知のペプチド-タンパク質複合体で検証したところ、実験的に観察された結合ポーズを高い精度で再現した。
- 他の最先端ドッキング手法と比較して、主にCPUで動作し、リガンド長に対して計算時間が線形にスケールし、実行速度も速く、独自のランキング指標を備えているため、長鎖ポリマーとタンパク質の相互作用のハイスループットスクリーニングに適している。
💡 ポイント
標準的なドッキングツールへの信頼が切れるのは、だいたい10残基あたりからだ。それを超える鎖はコンフォメーション自由度が大きすぎて、結局は手動で制約をかけるか、諦めるかのどちらかになる。フラグメントに分割して再構築するアプローチは理にかなっていて、ブラックボックスのニューラルネットではなくGNINA/RDKit/GROMACSを使っているので、中間ポーズを実際に確認できるのも良い。CPUのみで線形にスケールするという点が実務上は一番重要で、GPUキューの順番待ちもクラウド代もかからず、ステープルペプチドのライブラリをワークステーションで一晩流せる。多くのML系ドッキングツールはスコアを出すだけで信頼できるランキングの根拠がないが、長鎖リガンド専用のランキング指標があるのは他にはあまり見ない。とはいえPropedia/PDBのベンチマークは既知の複合体であり、結晶構造のポーズを再現できることと、構造未解明の標的に対して新規バインダーを正しくランキングできることは別問題だ。まずは試してみる価値はあるが、鵜呑みにして即採用するのは早計だろう。
STELLAR: A Fragment-Based Docking Workflow for Highly Flexible Long-Chain Biopolymers ↗