研究者、Th17細胞の転写を調節する選択的HDAC4・HDAC7阻害剤を開発
- HDAC4とHDAC7は発現が限られたクラスIIaヒストン脱アセチル化酵素であり、広く発現する他のHDACファミリーよりも選択性の高いエピジェネティック標的となり得る。
- 両酵素はTh17細胞分化を駆動する転写プログラムに関与し、この経路は炎症性腸疾患やその他のTh17関連炎症性疾患と関連している。
- 研究チームは既知のクラスIIaスキャフォールドであるTMP269の金属結合領域と疎水性接触領域を改変し、HDAC4/7を標的とする新規誘導体シリーズを構築した。
- レポーター遺伝子アッセイ、結合試験、およびドッキング解析により、HDAC4とHDAC7への選択性をそれぞれ左右する異なる構造的特徴が明らかになった。
- この研究により、HDAC4とHDAC7の機能を個別に解析するための選択的かつ強力な化学プローブ、さらにはTh17を標的とした治療薬開発の出発点となる化合物が得られた。
💡 ポイント
クラスIIa HDACは一族の中でも変わり者で、本質的な脱アセチル化活性がほとんどなく、機能の多くはきれいな触媒ポケットよりタンパク質間の接触に依存している——だから汎用的なHDAC薬理基団では選択性が出にくい。ゼロから設計せずTMP269を出発点にしたのは現実的な判断だ。実証済みのクラスIIaバインダーを金属結合ウォーヘッドと隣接する疎水性接触部位でチューニングする方が、盲目的な探索よりはるかに着手しやすいSAR課題になる。そこからHDAC4とHDAC7の選択性を引き出せたのが本当の収穫で、両者は相同性が高くきれいな分離が難しいことで知られている。臨床のHDAC阻害剤の大半はパンあるいはクラスI選択的なので、アイソフォーム純度の高いクラスIIaプローブは、リード化合物を云々する前段階でTh17生物学を解剖するための実用的なツール化合物として本当に価値がある。