研究者ら、代謝性疾患治療に向けたキノリン系CYP8B1阻害剤のリード化合物を開発
- CYP8B1は胆汁酸合成経路に関わる肝臓の酵素で、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)や2型糖尿病といった代謝性疾患の治療標的として注目されている。
- 研究は、ハイスループットスクリーニングで見出されたCYP8B1阻害剤「化合物1」から始まったが、代謝安定性が低く動物実験に進めなかった。
- 化学者らは構造に基づく薬剤設計と代謝物同定を組み合わせて分解の仕組みを解明し、DMPK(薬物代謝・薬物動態)データに基づくアナログ合成で構造活性相関を探索した。
- こうした取り組みにより、代謝安定性が大幅に改善されたキノリン系誘導体「化合物9」が創出された。
- マウス実験では化合物9がin vivoでCYP8B1を強力に阻害することが示され、さらなる最適化に向けた確かなリード化合物となった。
💡 ポイント
化合物1が生体内試験に使えないほど早く分解する→代謝物を同定する→その脆弱性を潰すように再設計する、というのはDMPK主導のリード最適化の教科書的な進め方だ。こういう工程を隠さずきちんと示してくれるのは好印象。最終的にキノリン骨格に落ち着いた点も評価できる——合成が扱いやすく、SAR空間もよく理解されているので、類縁体展開がしやすいはずだ。CYP8B1/胆汁酸経路も、NAFLDやT2D領域で使い古されたFXRやGLP-1とは違う土地なのがいい。ただ引っかかるのは、化合物1から安定でin vivo活性のある化合物9まで、一連のキャンペーンでここまでスムーズに到達した点。代謝上の弱点を実際に潰した置換基や環の変更が何だったのか、そこのSARテーブルを見るまでは全面的には信じきれない。