ティデグルシブ、新規共有結合機構によりNatAアセチル基転移酵素の初のケミカルプローブとして同定
- NatA(Nα末端アセチル基転移酵素A)は真核生物のNα-アセチル化の大部分を触媒し、タンパク質の安定性・局在・機能に重要な翻訳共役修飾だが、これまで検証されたNatA用低分子プローブは報告されていなかった。
- 社内約700化合物ライブラリのスクリーニングとチアジアゾリジンジオン骨格の構造最適化により、臨床段階のGSK-3β阻害剤であるティデグルシブ(YD3139)がヒットとして同定され、既知薬剤がNatAへ転用された。
- 機構解析により、ティデグルシブはまずNatAにアロステリックに結合し、その後触媒反応で遊離したCoAが化合物を化学修飾して可逆的な共有結合付加物を形成するという、これまで報告されていない触媒依存的阻害機構であることが示された。
- 本化合物は酵母およびヒトNatAに対して低マイクロモル濃度の活性を示し、他のNATファミリーに対する良好な選択性を有していた。酵母細胞内プロテオミクスによりオンターゲット活性が確認され、機構的ケミカルプローブとして検証された。
💡 ポイント
特筆すべきはその機構だ。酵素自身の触媒サイクルがCoAを放出するまで非共有結合のまま待つアロステリック結合剤——単なる新しい反応性基ではなく、本当に新しい仕掛けだ。NatA特有のCoA放出化学を超えて一般化できるかは不明だが、他のCoA依存性・コファクター依存性酵素へのテンプレートとして記憶しておく価値がある。保存された活性部位を持つにもかかわらず他のNATファミリーに対して選択性が良いという点は、もっと実用的な教訓だ。触媒ポケットを避けてアロステリック部位を狙えば、保存性の問題を回避できる。プローブ探索としては、tideglusibの転用はデノボ合成より速いが、既存のGSK-3βデータセットすべてが交絡することも意味する——新しい化学構造なしにtideglusibの表現型からNatA生物学を読み取るべきではない。NatA自体は正当で未開拓の標的に見える。これはプローブ論文であり薬剤論文ではないが、正しい第一歩だ。